近日，中科院大連化學(xué)物理研究所復(fù)雜分子體系反應(yīng)動力學(xué)研究組（1101組）與該所高級伙伴研究員美國肯塔基大學(xué)的湛昌國教授合作研究的細(xì)胞色素P450 2A6催化尼古丁反應(yīng)機(jī)理取得了新進(jìn)展，所得結(jié)果發(fā)表在近期出版的《美國化學(xué)會志》上（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7416-7427）。（論文題目“Catalytic Mechanism of Cytochrome P450 for 5'-Hydroxylation of Nicotine: Fundamental Reaction Pathways and Stereoselectivity”）
酶催化反應(yīng)機(jī)理是當(dāng)今計(jì)算化學(xué)研究中的前沿領(lǐng)域和熱門課題，理論計(jì)算能夠作為一種有力的手段，研究酶催化反應(yīng)的過程，解釋實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，闡明反應(yīng)機(jī)理，并為進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究提供理論基礎(chǔ)。尼古丁是煙草中的主要成癮物質(zhì)，它在人體中的代謝主要是由細(xì)胞色素P450 2A6（CYP2A6）催化的，研究尼古丁和CYP2A6的結(jié)合方式以及CYP2A6催化尼古丁的反應(yīng)機(jī)理能夠?yàn)楹侠淼脑O(shè)計(jì)CYP2A6抑制劑提供理論支持，為戒煙藥物的研發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。
大連化物所1101組自2006年以來一直致力于酶催化反應(yīng)機(jī)理的理論研究，并相繼在J. Phys. Chem. B; ChemBioChem; J. Biol. Inorg. Chem.; Dalton Trans.等雜志上發(fā)表了一系列文章。近期，韓克利研究員等人與湛昌國教授合作，利用分子對接、分子動力學(xué)模擬、QM/MM計(jì)算等方法，研究了尼古丁與CYP2A6的結(jié)合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)的機(jī)理以及5'-羥基化反應(yīng)的立體選擇性。結(jié)果表明，雖然尼古丁在溶液中主要以質(zhì)子化的形式存在，但是它以非質(zhì)子化的形式(SRt和SRc)結(jié)合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁復(fù)合物中，尼古丁吡啶環(huán)的N與CYP2A6的Asn297形成氫鍵，吡啶環(huán)與周圍的苯丙氨酸存在 - 相互作用，吡咯烷環(huán)的trans-5'-H或者cis-5'-H指向CYP2A6的活性中心Cpd I的O，從而利于5'-羥基化反應(yīng)的發(fā)生。
CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)由兩步組成：第一步是尼古丁的5'-H傳遞到Cpd I的O上（氫傳遞）；第二步是OH再與尼古丁的5'-位置的C結(jié)合，形成5'-羥基尼古?。ㄑ醴磸棧?。其中，氫傳遞是決速步驟。計(jì)算結(jié)果顯示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)容易發(fā)生在trans-5'-H上，反應(yīng)的立體選擇性為97%，與實(shí)驗(yàn)報(bào)導(dǎo)的立體選擇性相符。
