近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所生物技術(shù)研究部楊凌研究團隊在藥物代謝領(lǐng)域取得新進展，與大連理工大學(xué)精細化工重點實驗室崔京南研究團隊合作，成功研制出人源性細胞色素P450 1A酶的高選擇熒光探針。相關(guān)研究成果以“A highly selective ratiometric two-photon fluorescent probe for human cytochrome P450 1A”為題在線發(fā)表在《美國化學(xué)會志》上。
大連化物所藥物代謝領(lǐng)域研究取得新進展
細胞色素P450 1A (CYP1A) 是人體重要的藥物I相代謝酶，參與多種臨床藥物、環(huán)境污染物及致癌物（如黃曲霉素）等的代謝。在黃種人中，CYP1A酶的表達和活性較高，該酶是影響肝癌、肺癌等重大疾病（如肝?。┮赘行院图膊“l(fā)生發(fā)展的重要因素，同時也是影響多種臨床藥物個性化使用的關(guān)鍵代謝酶。受遺傳、藥物及環(huán)境有害物暴露的影響，CYP1A酶的表達和活性存在很大的個體差異。因此，研發(fā)高特異性和高靈敏度的探針分子是解決上述關(guān)鍵問題的突破口，同時也是該領(lǐng)域面臨的重大前沿性挑戰(zhàn)。
CYP1A是一種膜結(jié)合蛋白酶，其特異性探針的研發(fā)及應(yīng)用受制于探針的選擇性及抗生物干擾能力等多因素的影響。本研究基于CYP1A酶的3D結(jié)構(gòu)信息與活性空腔中的關(guān)鍵氨基酸信息，以雙光子熒光化合物為母體，在優(yōu)化酶催化活性的同時，采用可提高CYP1A專屬性的結(jié)構(gòu)修飾策略獲得了兼具高靈敏度和抗生物基質(zhì)干擾探針的高選擇性CYP1A探針，并首次實現(xiàn)了CYP1A酶活性的比率型熒光檢測及活組織層面的雙光子熒光成像分析。該探針不僅適用于單酶、細胞及組織中CYP1A酶活的實時定量檢測，還可用于新藥研發(fā)早期篩選、組織成像及體外診斷等生物醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域。
近年來，楊凌團隊還在其它人體重要藥物代謝酶功能表征方面取得了多項突破，先后設(shè)計研發(fā)出細胞色素P450酶3A4、羧酸酯酶1、羧酸酯酶2及膽紅素代謝酶UGT1A1的特異性探針分子。上述工作不僅為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的個性化藥物研發(fā)及個性化診療提供了強大的工具分子，也為該所在上述領(lǐng)域的前沿性領(lǐng)先地位奠定基礎(chǔ)。
以上工作得到了國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項和國家自然科學(xué)基金的支持。
