近日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所生物分子結(jié)構(gòu)表征新方法創(chuàng)新特區(qū)研究組研究員王方軍團(tuán)隊(duì)與中科院神經(jīng)所研究員竺淑佳團(tuán)隊(duì)合作，在N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDARs）-小分子配體相互作用機(jī)制分析方面取得新進(jìn)展，相關(guān)結(jié)果作為Back Cover在Chemical Communications上發(fā)表。
大連化物所小分子-膜蛋白質(zhì)互作界面和結(jié)構(gòu)調(diào)控分析取得新進(jìn)展
在生理?xiàng)l件下蛋白質(zhì)中的賴氨酸一般帶正電荷，與鄰近氨基酸殘基間的靜電相互作用、氫鍵等是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和相互作用的關(guān)鍵因素之一。賴氨酸反應(yīng)性與其所處微觀環(huán)境密切相關(guān)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和相互作用的變化直接影響相關(guān)區(qū)域賴氨酸的反應(yīng)性。王方軍等人在2016年提出了活性蛋白質(zhì)復(fù)合物二甲基化共價(jià)標(biāo)記策略，根據(jù)賴氨酸側(cè)鏈氨基標(biāo)記效率實(shí)現(xiàn)了對(duì)賴氨酸反應(yīng)性的定量分析，以及對(duì)賴氨酸近程微環(huán)境的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（Anal. Chem.，2016）。該方法是一種分析蛋白質(zhì)互作界面和結(jié)構(gòu)變化的質(zhì)譜新方法，與傳統(tǒng)氫氘交換、羥基自由基氧化等質(zhì)譜方法相比具有穩(wěn)定性好、標(biāo)記效率和特異性高、數(shù)據(jù)處理簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，可以應(yīng)用于蛋白-蛋白、蛋白-小分子等生物分子互作界面和結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)分析。
在此工作的基礎(chǔ)上，王方軍等人進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了基于定量賴氨酸反應(yīng)性變化的蛋白受體結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制質(zhì)譜分析，對(duì)小分子配體托卡朋和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT），以及Ro25-6981，Gavestinel，UBP710和膜蛋白受體NMDARs的相互作用分子機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究，證明了該方法不僅可以發(fā)現(xiàn)小分子與蛋白質(zhì)的直接作用區(qū)域，還可以監(jiān)測(cè)蛋白質(zhì)產(chǎn)生了構(gòu)象變化的其它區(qū)域。NMDAR復(fù)合物是阿爾茨海默癥、抑郁等疾病的潛在治療靶點(diǎn)。解析小分子與膜蛋白受體的相互作用機(jī)制目前仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，是小分子藥物開(kāi)發(fā)中的難點(diǎn)之一。該方法為研究小分子-膜蛋白受體分子識(shí)別和結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制提供了一種有效的質(zhì)譜分析新方法，有望應(yīng)用于靶向小分子藥物的篩選、評(píng)估和優(yōu)化。
該工作也是獻(xiàn)禮大連化物所七十周年所慶文章之一。
