近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所秦建華研究員團(tuán)隊(duì)與中科院昆明動(dòng)物所鄭永唐研究員團(tuán)隊(duì)合作，利用器官芯片技術(shù)建立了一種體外肺器官微生理系統(tǒng)，模擬了新冠病毒感染人體導(dǎo)致的肺組織損傷和免疫反應(yīng)等，為新冠病毒致病機(jī)制研究和快速藥物評(píng)價(jià)等提供了新策略和新技術(shù)。
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染已導(dǎo)致全球大流行，新冠肺炎確診病例仍在持續(xù)增長，嚴(yán)重威脅人類健康。肺臟是SARS-CoV-2感染的主要靶器官。新冠肺炎臨床表現(xiàn)輕重不一，主要有發(fā)熱、乏力、干咳等，重癥患者還可累及多個(gè)臟器，出現(xiàn)多器官功能衰竭。有研究顯示，人體免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)觸發(fā)的“炎癥因子風(fēng)暴”是導(dǎo)致患者從輕癥向重癥轉(zhuǎn)化的主要誘因之一。目前新冠肺炎的臨床治療多以綜合治療為主，但仍缺乏特效藥物。盡管前期已有細(xì)胞和動(dòng)物模型用于新冠病毒研究，但在一定程度上仍存在諸多局限?，F(xiàn)階段，仍缺少能夠在組織器官水平反映人體對(duì)新冠病毒感染響應(yīng)的研究模型，這也是嚴(yán)重制約當(dāng)前新冠病毒藥物研發(fā)進(jìn)程的瓶頸之一。
器官芯片是一種新興前沿交叉科學(xué)技術(shù)，它融合了物理、化學(xué)、工程學(xué)和生物學(xué)等多學(xué)科方法，可在幾平方厘米大小的流控芯片上仿生構(gòu)建多種人體組織器官的微縮模型，用來反映人體器官的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)與生物功能。特別是，它有可能以前所未有的方式在體外再現(xiàn)人體對(duì)多種外界因素刺激的響應(yīng)，在生命科學(xué)研究、疾病研究和新藥研發(fā)等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用潛力。
肺泡是人體肺臟的基本功能單位，其中肺泡—毛細(xì)血管屏障對(duì)于維持肺臟氣體交換和抵御外界病原體感染至關(guān)重要。本工作中，研究者首先利用器官芯片技術(shù)仿生構(gòu)建了人體肺泡功能單元，并進(jìn)一步開展新冠病毒感染實(shí)驗(yàn)。研究者從人體肺組織復(fù)雜結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)出發(fā)，在具有多層分腔設(shè)計(jì)的可灌注微芯片中模擬人體肺泡組織微環(huán)境；實(shí)驗(yàn)中，在芯片多孔膜兩側(cè)（肺泡側(cè)/血管側(cè)）的微腔內(nèi)，通過人肺泡上皮細(xì)胞、肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞和人外周血免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)共培養(yǎng)，建立了包含多種人源細(xì)胞、機(jī)械流體和組織界面等復(fù)雜因素的功能性肺泡—毛細(xì)血管屏障，并進(jìn)一步在中科院昆明動(dòng)物所BSL-3實(shí)驗(yàn)室內(nèi)開展芯片上的攻毒試驗(yàn)。
大連化物所利用器官微生理系統(tǒng)模擬新冠病毒感染和肺組織損傷研究獲進(jìn)展
結(jié)果顯示，當(dāng)芯片上肺泡側(cè)上皮細(xì)胞暴露于新冠病毒后，上皮細(xì)胞內(nèi)可見大量病毒復(fù)制，并出現(xiàn)肺組織屏障完整性破壞。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染在兩種細(xì)胞中觸發(fā)不同的響應(yīng)機(jī)制，分別激活了上皮細(xì)胞中I型干擾素通路和內(nèi)皮細(xì)胞中JAK-STAT通路等。根據(jù)病毒載量計(jì)算，人肺泡上皮細(xì)胞呈現(xiàn)更強(qiáng)的病毒易感性，是病毒復(fù)制的主要場所，而人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中病毒載量較低，提示病毒可能通過感染肺上皮細(xì)胞間接影響內(nèi)皮細(xì)胞。此外，研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染還可導(dǎo)致芯片血管側(cè)人外周血免疫細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附增加，并釋放大量炎癥因子（如IL-1 ，IL-6，IL-8，TNF- ），提示新冠病毒感染肺組織可能通過激活人體免疫細(xì)胞釋放大量炎癥因子，誘發(fā)肺微血管內(nèi)皮損傷。利用該模型，研究者還對(duì)抗病毒化合物的藥效進(jìn)行了初步測試和評(píng)價(jià)。
本研究利用器官芯片技術(shù)，建立了基于組織水平的人類新冠肺炎疾病模型，在體外模擬了新冠病毒感染導(dǎo)致的肺屏障功能障礙、免疫細(xì)胞粘附、炎癥因子釋放和肺內(nèi)皮細(xì)胞損傷等一系列關(guān)鍵病理生理過程，反映了新冠病毒感染中多細(xì)胞復(fù)雜因素參與介導(dǎo)的病原—宿主相互作用。這種模型系統(tǒng)具有建模周期短、成本低、人源性和易于監(jiān)測等特點(diǎn)，可以得到傳統(tǒng)方法難以獲取的動(dòng)態(tài)生物學(xué)信息，并可延伸用于多器官累及的新冠肺炎機(jī)理研究。
該工作于近日發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）上。
