近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所蛋白質(zhì)折疊化學(xué)生物學(xué)創(chuàng)新特區(qū)研究組研究員劉宇團隊，與大連化物所生物分子功能與機制研究組研究員樸海龍團隊、山東大學(xué)教授劉曉靜合作，通過系統(tǒng)性研究晶體誘導(dǎo)熒光分子結(jié)構(gòu)與熒光之間的構(gòu)效關(guān)系，實現(xiàn)了活細(xì)胞內(nèi)無定型聚集態(tài)蛋白質(zhì)組的靶向識別，為進一步發(fā)展此類探針提供了理性設(shè)計和改造方案。
可控聚集誘導(dǎo)熒光分子探測蛋白質(zhì)無定型聚集態(tài)
蛋白質(zhì)的錯誤折疊、變性與聚集可引發(fā)多種蛋白質(zhì)構(gòu)型疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森癥、漸凍人癥、淀粉樣心肌病等。聚集的相變蛋白質(zhì)根據(jù)其形貌和生化特征又可分為淀粉樣聚集態(tài)和無定形聚集態(tài)。目前發(fā)展的探針大多數(shù)針對胞外具有特定結(jié)構(gòu)的淀粉樣聚集態(tài)，而胞內(nèi)無定形聚集態(tài)蛋白質(zhì)缺乏清晰的結(jié)構(gòu)信息，極大地增加了此類探針分子的設(shè)計難度。因此，理性設(shè)計能夠在活細(xì)胞內(nèi)選擇性識別無定形聚集態(tài)蛋白質(zhì)的探針分子，對疾病的早期診斷和治療具有積極的意義。
合作團隊在前期相變蛋白質(zhì)探針（Anal.Chem.，2021；Angew. Chem. Int. Ed.，2021）研究基礎(chǔ)上，從晶體聚集誘導(dǎo)發(fā)光骨架二氰基異氟爾酮（DCI）出發(fā)，系統(tǒng)性研究了分子結(jié)構(gòu)與熒光之間的構(gòu)效關(guān)系，理性調(diào)控探針分子的環(huán)境敏感度、結(jié)合效力、熒光顏色、胞內(nèi)成像的信噪比等性質(zhì)。通過上述系統(tǒng)性研究工作，團隊總結(jié)了指導(dǎo)此類探針理性設(shè)計的相關(guān)規(guī)律：（1）對二甲氨基苯基結(jié)構(gòu)能夠提高探針對于極性和粘度的敏感度，并且對于識別無定形蛋白聚集態(tài)至關(guān)重要；（2）吸電子基團可以調(diào)控發(fā)射波長；（3）探針分子的兩親性調(diào)控影響其胞內(nèi)成像的信噪比。基于上述分子設(shè)計理念，團隊拓展了其他類型聚集誘導(dǎo)發(fā)光分子，并論證了上述規(guī)律的普適性。同時，利用優(yōu)化后的探針，團隊觀察到在不同細(xì)胞壓力刺激下，胞內(nèi)蛋白質(zhì)組所產(chǎn)生聚集態(tài)具有不同的形貌特征和位置分布。該工作系統(tǒng)闡釋了無定形蛋白聚集態(tài)探針的理性設(shè)計方案，對未來該領(lǐng)域設(shè)計成像探針、質(zhì)譜探針和藥物分子提供了新的靶向策略和思路。
上述成果以題為“Rational Design of Crystallization Induced Emission Probes to Detect Amorphous Protein Aggregation in Live Cells”于近日發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。該工作的第一作者是大連化物所蛋白質(zhì)折疊化學(xué)生物學(xué)創(chuàng)新特區(qū)研究組博士后申迪。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、遼寧省興遼人才計劃、大連市科創(chuàng)基金、博士后面上基金等項目的支持。
