近日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所分子模擬與設(shè)計(jì)研究組研究員李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授團(tuán)隊(duì)合作，揭示了ZDHHC18介導(dǎo)的cGAS棕櫚?；揎椧种葡忍烀庖叩姆肿訖C(jī)制。
環(huán)狀GMP-AMP合酶（cGAS）是一種雙鏈DNA（dsDNA）傳感蛋白，在病原體來(lái)源的核酸誘導(dǎo)強(qiáng)有力的先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能。當(dāng)cGAS感知微生物病原體的dsDNA入侵時(shí)，通過(guò)2:2 cGAS/DNA復(fù)合物的形式將ATP與GTP催化合成環(huán)狀二核苷酸cGAMP，所產(chǎn)生的cGAMP通過(guò)STING-TBK1-IRF3信號(hào)軸介導(dǎo)I型干擾素的誘導(dǎo)，進(jìn)而引發(fā)天然免疫反應(yīng)。
大量的研究認(rèn)為cGAS活性的改變與先天免疫反應(yīng)沉默（cGAS過(guò)度抑制）和自身免疫性疾?。╟GAS過(guò)度激活）的發(fā)生息息相關(guān)。因此，必須對(duì)cGAS活性進(jìn)行良好調(diào)節(jié)，防止過(guò)度抑制（導(dǎo)致先天免疫反應(yīng)沉默和病原體入侵）和過(guò)度激活（可能導(dǎo)致自身免疫或慢性炎癥疾?。?。尹航團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶ZDHHC18可以通過(guò)棕櫚酰化cGAS的C474位點(diǎn)來(lái)抑制cGAS與DNA結(jié)合和2:2 cGAS/DNA復(fù)合物的形成，從而抑制cGAS的過(guò)度激活，為負(fù)向調(diào)控cGAS生物學(xué)活動(dòng)提供了新的研究策略。但是僅依據(jù)實(shí)驗(yàn)無(wú)法從分子層面闡明棕櫚酰化如何調(diào)控cGAS的活性。
大連化物所揭示ZDHHC18介導(dǎo)的cGAS棕櫚?；揎椧种葡忍烀庖叩姆肿訖C(jī)制
為了揭示棕櫚酰化調(diào)控cGAS活性的分子機(jī)制，李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法，針對(duì)野生型和棕櫚?；揎椀?:2 cGAS-DNA復(fù)合體進(jìn)行大規(guī)模理論計(jì)算研究，發(fā)現(xiàn)cGAS的C474棕櫚?；瘜?dǎo)致E481側(cè)鏈發(fā)生了明顯的翻轉(zhuǎn)，促使原本與K479形成相互作用的E481與R339和H444發(fā)生相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)了S329-L354，F(xiàn)433-P450和E478-S493的相互作用。這些相互作用的改變促使位于monomer B上的R236、R255、K327、S329、K347、R349、K350、R353和L354遠(yuǎn)離DNA1，通過(guò)削弱DNA在2:2 cGAS-DNA復(fù)合體中的橋梁作用來(lái)降低兩個(gè)1:1 cGAS-DNA復(fù)合體之間的二聚化程度，最終抑制了cGAS的過(guò)度激活。該工作發(fā)現(xiàn)，cGAS的棕櫚?；揎検且环N新的先天免疫反應(yīng)的抑制機(jī)制，為抗病毒感染和自身免疫性疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供潛在的靶點(diǎn)。
相關(guān)成果以“ZDHHC18 Negatively Regulates cGAS‐mediated Innate Immunity through Palmitoylation”為題，于近日發(fā)表在The EMBO Journal上。該工作的共同第一作者是大連化物所劉野助理研究員，上述工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。
