日前，學(xué)術(shù)期刊International Journal of Biological Macromolecules刊登了中科院海洋所海藻化學(xué)與海洋藥物課題組關(guān)于褐藻多糖硫酸酯作為免疫刺激劑誘導(dǎo)巨噬細胞定向極化，改善腫瘤微環(huán)境，增強結(jié)腸癌對卡培他濱化療治療敏感性研究。
該研究結(jié)果顯示了FPS1M在腫瘤免疫治療中的巨大潛力，并提示FPS1M聯(lián)合卡培他濱可能是治療結(jié)腸癌的一種可供選擇的組合策略。
化療耐藥是結(jié)直腸癌(CRC)治療中最關(guān)鍵的挑戰(zhàn)之一，化療耐藥的發(fā)生和發(fā)展與腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)密切相關(guān)。巨噬細胞是浸潤至腫瘤微環(huán)境中最重要的免疫抑制細胞，是CRC化療耐藥的關(guān)鍵，巨噬細胞約占腫瘤總體積的30%，在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)殺瘤的M1表型和促瘤的M2表型，其中，M2巨噬細胞為浸潤至腫瘤的主要細胞類型。因此，重編程或定向分化巨噬細胞為M1表型是調(diào)控腫瘤免疫，殺傷腫瘤的有效策略。
張全斌課題組長期致力于褐藻多糖硫酸酯的制備及活性研究。經(jīng)過前期篩選，團隊發(fā)現(xiàn)一種高分子量褐藻多糖硫酸酯FPS1M能夠顯著誘導(dǎo)巨噬細胞M1表型的轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化在體內(nèi)和體外均促進結(jié)腸癌細胞的凋亡。機制上，研究發(fā)現(xiàn)FPS1M是TLR4的強刺激因子，F(xiàn)PS1M顯著上調(diào)了PI3K，AKT，mTOR的磷酸化水平并增加了PPAR 的表達，說明FPS1M通過激活TLR4介導(dǎo)的PI3K-AKT-mTOR-PPAR 信號軸，促進巨噬細胞糖酵解，調(diào)節(jié)巨噬細胞向M1表型的分化。研究建立了小鼠皮下接種瘤模型，結(jié)果顯示FPS1M增加了腫瘤組織中M1巨噬細胞的浸潤，改善了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，與單獨使用卡培他濱相比，F(xiàn)PS1M與化療藥物卡培他濱聯(lián)用顯著促進了腫瘤組織中Caspase9，Cleaved-PARP1的表達，說明FPS1M提高了結(jié)腸癌對化療卡培他濱的敏感性。
該研究第一作者為實驗海洋生物學(xué)重點實驗室博士生鄧真真，通訊作者為吳寧研究員和張全斌研究員。研究得到了國家自然科學(xué)基金和山東省科技創(chuàng)新重大專項等項目的資助。
論文信息： Zhenzhen Deng, Ning Wu*, Qishan Suo, Jing Wang, Yang Yue, Lihua Geng, Quanbin Zhang*, Fucoidan, as an immunostimulator promotes M1 macrophage differentiation and enhances the chemotherapeutic sensitivity of capecitabine in colon cancer, International journal of biological macromolecules, 222 (2022) 562-572.
https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2022.09.201
圖1 FPS1M誘導(dǎo)巨噬細胞M1表型轉(zhuǎn)化
圖2 FPS1M增強了化療藥物卡培他濱的化療敏感性
圖3 褐藻多糖硫酸酯調(diào)控腫瘤巨噬細胞分化的分子機制
