對于細菌來說在酸性環(huán)境中的生長能力至關(guān)重要。例如大腸桿菌和沙門氏菌等會在宿主消化道內(nèi)定殖并引起疾病，而它們在侵染宿主的全過程中都要抵御外界的酸性環(huán)境：人的胃部呈強酸性（pH1.5-2.5），被認(rèn)為是宿主防御腸道致病菌的第一道屏障；而小腸內(nèi)呈弱酸性（pH4-6），大腸桿菌等會在這里快速繁殖并致病。目前已知的大腸桿菌酸抗性系統(tǒng)有五種，它們可以維持大腸桿菌在pH 2左右的環(huán)境中存活數(shù)小時，但卻對大腸桿菌在pH4-6條件下的生長毫無作用。
近日，青島能源所咸漠和趙廣研究組發(fā)現(xiàn)了一種大腸桿菌酸耐受性新機制，可以保證細菌在酸性環(huán)境下的正常生長。研究發(fā)現(xiàn)傳感激酶CpxA可以通過組氨酸殘基的質(zhì)子化直接感應(yīng)酸性環(huán)境，并激活其配對的調(diào)控蛋白CpxR來啟動不飽和脂肪酸合成基因fabA和fabB的表達，最終提高細胞膜磷脂中不飽和脂肪酸的比例。細胞膜磷脂成分的變化會降低細胞膜的流動性和質(zhì)子通透性，從而維持大腸桿菌細胞內(nèi)部的pH不會受外界酸性環(huán)境的影響。小鼠體內(nèi)實驗結(jié)果證明，缺失了這種酸耐受性系統(tǒng)的大腸桿菌突變菌株在小鼠腸道內(nèi)的生長受到顯著抑制。除大腸桿菌外，這種酸耐受性系統(tǒng)還在傷寒沙門氏菌、志賀氏菌、霍亂弧菌、鼠疫耶爾森氏菌、綠膿假單胞菌等多種致病菌中廣泛存在，有可能作為開發(fā)新抗菌藥物的靶標(biāo)。
這種酸耐受性機制在有機酸發(fā)酵領(lǐng)域也具有良好的應(yīng)用前景。有機酸是一類重要的微生物發(fā)酵產(chǎn)品，然而高濃度有機酸的積累會造成發(fā)酵液pH的下降，嚴(yán)重抑制生產(chǎn)菌株的生長和后續(xù)生產(chǎn)，所以在發(fā)酵過中必須添加堿液維持中性狀態(tài)。前期研究中科研人員構(gòu)建了生產(chǎn)3-羥基丙酸的大腸桿菌工程菌株。將該酸耐受性系統(tǒng)導(dǎo)入到工程菌株后，無論是否調(diào)節(jié)發(fā)酵液pH，都可以得到相似的細胞濃度和3-羥基丙酸產(chǎn)量。這樣可以大幅降低有機酸的發(fā)酵生產(chǎn)成本，提高有機酸生物合成過程的經(jīng)濟性。
相關(guān)工作發(fā)表于《自然通訊》（Nature Communications）雜志，咸漠研究員和趙廣研究員為通訊作者，博士生許瑩和趙喆為共同第一作者。該工作還得到了南開大學(xué)劉斌研究員、亞利桑那州立大學(xué)Shi Yixin教授和山東大學(xué)祁慶生教授的幫助。該研究獲得了國家基金委優(yōu)青基金和山東省杰青基金的支持。
Xu Y, Zhao Z, Tong WH, Ding YM, Liu B, Shi YX, Wang JC, Sun SM, Liu M, Wang YH, Qi QS, Xian M*, Zhao G*. An acid-tolerance response system protecting exponentially growing Escherichia coli. Nat Commun, 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-15350-5. （文/圖 趙廣 趙喆）
二組分系統(tǒng)CpxRA調(diào)控的大腸桿菌酸耐受性系統(tǒng)
