近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所研究員李國輝團隊與中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員陳劍峰團隊合作，在整合素 4 7（integrin 4 7）介導(dǎo)一型艾滋病病毒（HIV-1）感染T細胞的調(diào)控機理研究方面取得新進展。
測量整合素 4 7 I結(jié)構(gòu)域與細胞膜距離延展程度的FRET實驗（左上）；不同趨化因子刺激表達整合素 4 7 T細胞與gp120吸附情況（右上）；整合素 4 7頭部結(jié)構(gòu)域構(gòu)象重排的分子細節(jié)及與gp120結(jié)合的分子基礎(chǔ)（下圖）
整合素 4 7是重要的細胞表面粘附分子，負責(zé)介導(dǎo)淋巴細胞從血液循環(huán)進入腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其功能的異常與人類自身免疫疾病密切相關(guān)。已有研究表明，表達整合素 4 7的腸道歸巢CD4+ T細胞是HIV-1病毒感染的早期靶點，在HIV-1感染的發(fā)病機制中起重要作用。位于HIV-1病毒表面的包膜蛋白gp120與CD4+ T細胞表面受體分子的結(jié)合是HIV-1感染T細胞的關(guān)鍵步驟，但整合素 4 7與gp120在體內(nèi)結(jié)合的調(diào)控機理尚不清楚。
本工作中，合作團隊發(fā)現(xiàn)腸道特定趨化因子（CCL19和CCL25）可以刺激整合素 4 7，使其處于相對伸展的高活化構(gòu)象狀態(tài)，從而與HIV-1包膜蛋白gp120結(jié)合，非活化狀態(tài)的整合素 4 7與HIV-1包膜蛋白gp120沒有結(jié)合能力。其中，整合素 7亞基中的MIDAS（Metal ion-dependent adhesion site）與HIV-1包膜蛋白gp120中高度保守的三肽序列LDI的相互作用是整合素 4 7介導(dǎo)HIV-1感染的關(guān)鍵位點。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)整合素 4 7與HIV-1包膜蛋白gp120的結(jié)合會激活多條胞內(nèi)信號通路，進而可能調(diào)控HIV-1病毒復(fù)制和T細胞功能。該研究為HIV-1感染的預(yù)防、治療及相關(guān)藥物的篩選提供新的策略與思路。
相關(guān)成果以“Distinct Chemokines Selectively Induce HIV-1 gp120-integrin 4 7 Binding via Triggering Conformer-specific Activation of 4 7”為題，于近日發(fā)表在《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上。上述工作得到國家自然科學(xué)基金等項目的支持。
