近日，中國科學院大連化學物理研究所微流控芯片研究組研究員秦建華團隊利用類器官芯片，建立了人誘導多能干細胞（hiPSC）來源的肝-胰島類器官互作體系，在體外模擬人體肝臟-胰島軸及其在生理和病理條件下的糖刺激響應，為糖尿病等復雜代謝性疾病研究和新藥發(fā)現(xiàn)等提供了新策略和新技術。
糖尿病是一種以慢性高血糖為主要特征的復雜性代謝疾病，其發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅人類健康。人體內(nèi)糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控受多種組織的影響，包括腦、胰腺、肝臟和肌肉等，其中肝臟和胰島在血糖調(diào)控過程中存在復雜的功能聯(lián)系，在機體糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。胰島分泌的激素（如胰高血糖和胰島素）可通過調(diào)控肝糖的合成和分解，維持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)的平衡。當這種調(diào)控作用失衡，往往會引起體內(nèi)血糖水平失調(diào)及代謝紊亂，并可導致2型糖尿?。═2DM）發(fā)生。盡管目前已有細胞和動物模型用于糖尿病研究，但仍缺少能夠反映人體復雜器官間關聯(lián)作用的研究體系。
本工作中，秦建華研究團隊將類器官與器官芯片前沿技術相結(jié)合，特色性構(gòu)建了一種由人多能干細胞衍生的肝-胰島類器官互作體系。在分區(qū)設計的微陣列芯片上實現(xiàn)了肝、胰島類器官的動態(tài)培養(yǎng)和相互作用研究，類器官功能維持可長達1個月。研究發(fā)現(xiàn)，這種共培養(yǎng)體系有利于維持肝和胰島類器官的活性，并促進肝和胰島類器官的分泌功能增強，提高器官特異性的功能基因和蛋白表達。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，該體系中肝類器官P450酶代謝通路和胰島類器官中的糖酵解/糖異生通路表達升高，提示這種體系有助于提升肝和胰島類器官的糖調(diào)控功能。后續(xù)，糖耐受實驗（GTT）結(jié)果顯示，在近餐后血糖濃度條件作用下（11mM）， 肝臟類器官對糖的利用率升高，胰島類器官的糖刺激后胰島素分泌（ GSIS）功能也增強。當進一步施加高糖濃度條件后（25mM)，肝和胰島類器官出現(xiàn)明顯的線粒體損傷和葡萄糖轉(zhuǎn)運功能下降等異常改變。結(jié)果提示，這種肝-胰類器官互作體系可反映類似人體生理和病理情況下的血糖調(diào)控特點，并模擬2型糖尿病的主要病理特征。進一步，團隊在該體系中加入常用降糖藥二甲雙胍，顯示該藥物可明顯改善由高糖條件引起的肝和胰島病理損傷，提示這種新型類器官互作芯片體系在疾病模擬和藥物評價等方面的可行性和應用前景。
本工作首次利用類器官芯片技術，在體外再現(xiàn)了人體肝臟-胰島的交互作用特點及其在生理和病理條件下的糖調(diào)控響應，突破了現(xiàn)有傳統(tǒng)研究模型的局限，為2型糖尿病等復雜代謝性疾病研究和藥物開發(fā)等提供了新的策略和技術。
相關工作以“Microengineered Multi-Organoid System from hiPSCs to Recapitulate Human Liver-Islet Axis in Normal and Type 2 Diabetes”為題，發(fā)表在《先進科學》（Advanced Science）上。該工作的第一作者是大連化物所博士研究生陶婷婷。上述工作得到中科院戰(zhàn)略性先導科技專項A類“器官重建與制造”和國家自然科學基金等項目的支持。
