近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所中國科學(xué)院分離分析化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物分子功能與機(jī)制研究組研究員樸海龍團(tuán)隊(duì)與廈門大學(xué)院士林圣彩團(tuán)隊(duì)和教授鄧賢明團(tuán)隊(duì)合作，鑒定到二甲雙胍直接作用的分子靶點(diǎn)為PEN2（ -secretase的亞基），并進(jìn)一步揭示了這一分子間的相互作用介導(dǎo)的溶酶體途徑，激活A(yù)MPK的具體方式，闡釋了AMPK相關(guān)途徑在二甲雙胍所介導(dǎo)的降糖、延長(zhǎng)壽命和延緩衰老等功能上發(fā)揮的重要作用。
大連化物所揭示藥物二甲雙胍的作用靶點(diǎn)及分子機(jī)制
二甲雙胍，作為治療二型糖尿病的一線藥物，可降低糖尿病人的體重、緩解脂肪肝，同時(shí)，也被發(fā)現(xiàn)具有能潛在地抵抗由于糖尿病所引起的多種癌癥的效果。然而，它的分子靶點(diǎn)卻一直不清楚，這極大地限制了我們對(duì)二甲雙胍的理解和應(yīng)用。
本工作中，研究人員通過合成二甲雙胍的化學(xué)探針，從細(xì)胞中“釣”出了多種可能和二甲雙胍結(jié)合的蛋白，并通過后續(xù)大量的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，最終找到了一個(gè)名為PEN2的蛋白，能夠介導(dǎo)二甲雙胍對(duì)AMPK的激活。進(jìn)一步研究表明，PEN2就是二甲雙胍通過啟動(dòng)溶酶體途徑激活A(yù)MPK，達(dá)到降低脂肪肝、緩解高血糖、延長(zhǎng)壽命等諸多效果的關(guān)鍵所在。
近年來，樸海龍團(tuán)隊(duì)與林圣彩團(tuán)隊(duì)密切合作，圍繞細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與能量的感知機(jī)制以及相關(guān)疾病的代謝紊亂機(jī)制等研究取得了一系列成果，發(fā)現(xiàn)和鑒定了細(xì)胞感應(yīng)葡萄糖缺乏的溶酶體途徑和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活A(yù)MPK的方式，并打破了傳統(tǒng)的“AMPK的激活僅依賴于AMP濃度的變化”的認(rèn)知（Nature，2017；Cell Research，2021)。基于合作團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的溶酶體AMPK通路，他們揭示了AMPK依賴于不同應(yīng)激的狀態(tài)的時(shí)空調(diào)控（Cell Research，2019），揭示了鈣離子通道TRPV介導(dǎo)了縮醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的過程，讓葡萄糖感知的通路全線貫通（Cell Metabolism，2019）。
相關(guān)成果以“Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2”為題，于近日發(fā)表在《自然》（Nature）上。該工作得到了國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
