大連化物所提出構(gòu)建非天然手性環(huán)狀單萜新策略
發(fā)布時(shí)間: 2022-08-19
撰稿: 大連化學(xué)物理研究所
近日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所仿生催化合成研究組研究員陳慶安團(tuán)隊(duì)在非天然手性環(huán)狀單萜構(gòu)建研究方面取得新進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)基于仿生催化理念，通過(guò)廉價(jià)Ni金屬催化劑，利用大位阻手性氮雜環(huán)卡賓配體，高效合成了一系列非天然手性環(huán)狀單萜及其衍生物。
萜類(lèi)化合物是一類(lèi)廣泛存在于生物體內(nèi)并具有異戊二烯單元的天然產(chǎn)物，由于其具有重要的生理活性，萜類(lèi)化合物的合成與轉(zhuǎn)化是生物體內(nèi)最重要的代謝途徑之一。在生物合成中，這些成千上萬(wàn)的萜類(lèi)化合物大部分均衍生于兩個(gè)C5合成砌塊：異戊烯基焦磷酸（IPP）和二甲烯丙基焦磷酸（DMAPP）。這兩個(gè)C5單元可以相互耦合成焦磷酸香葉酯（GPP），然后在酶催化下通過(guò)環(huán)化、重排或偶聯(lián)等反應(yīng)，生成多樣性的開(kāi)鏈或環(huán)狀萜類(lèi)化合物。單萜及其衍生物作為其中最具代表性萜類(lèi)化合物之一，在制藥、化妝品、農(nóng)業(yè)和食品行業(yè)等有著廣泛的應(yīng)用。比較常見(jiàn)的單萜類(lèi)化合物有香葉醇、芳樟醇、香茅酸、樟腦、薄荷醇等，對(duì)人類(lèi)的日常生活有著舉足輕重的作用。但由于常見(jiàn)的天然環(huán)狀單萜的骨架是有限的，限制了單萜類(lèi)化合物在藥物研發(fā)以及其他方面的應(yīng)用。
作為廉價(jià)易得的大宗化學(xué)品，異戊二烯的高附加值轉(zhuǎn)化一直是學(xué)術(shù)界和工業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)，其在理論上是高原子經(jīng)濟(jì)性構(gòu)建單萜的理想前體。但是，由于異戊二烯共軛雙鍵具有的相似的電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)，使得反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體選擇性難以有效的控制。另外之前的工作表明，異戊二烯的直接氫官能化比親核二聚反應(yīng)更容易實(shí)現(xiàn)，使得反應(yīng)的化學(xué)選擇性調(diào)控更加困難。目前關(guān)于異戊二烯合成單萜的研究，僅僅局限于非手性非環(huán)狀單萜的報(bào)道。另一方面雜環(huán)化合物，如嘌呤和咪唑，在藥物和天然產(chǎn)物中發(fā)揮著重要作用。因此，人們廣泛致力于這些化合物的功能化研究。其中，過(guò)渡金屬催化的C-H官能化過(guò)程具有高效的原子和步驟經(jīng)濟(jì)性，是當(dāng)今化學(xué)催化領(lǐng)域的研究前沿。那么，將過(guò)渡金屬催化的C-H鍵活化與異戊二烯的多樣性轉(zhuǎn)化結(jié)合起來(lái)，將會(huì)是一個(gè)非常有趣且有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的研究領(lǐng)域。
本工作中，該團(tuán)隊(duì)受單萜化合物生物合成的啟發(fā)，發(fā)展了一種新穎的鎳催化異戊二烯的不對(duì)稱(chēng)雜芳基化環(huán)化催化體系。由廉價(jià)金屬鎳和手性大位阻卡賓配體組成的催化體系，實(shí)現(xiàn)了一系列非天然單萜衍生物高產(chǎn)率、高區(qū)域選擇性以及高立體選擇性合成。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)首先在鎳催化下通過(guò)異戊二烯自身二聚，形成手性環(huán)狀單萜中間體。隨后，通過(guò)鎳催化的sp2 C-H鍵烷基化，實(shí)現(xiàn)一系列含有季碳手性中心的非天然環(huán)狀單萜衍生物的高效構(gòu)建。此外，當(dāng)將異戊二烯替換為更長(zhǎng)鏈的單萜、倍半萜以及二萜類(lèi)似物時(shí)，反應(yīng)也能很好地兼容，進(jìn)一步證明了該反應(yīng)策略的普適性。該策略不僅為異戊二烯的高附加值轉(zhuǎn)化提供了新思路，同時(shí)也對(duì)非天然手性環(huán)狀單萜的合成具有借鑒意義。
相關(guān)研究成果以“Nickel-Catalysed Asymmetric Heteroarylative Cyclotelomerization of Isoprene” 為題，于近日發(fā)表在《自然-催化》（Nature Catalysis）上。該工作的第一作者是大連化物所博士研究生張功。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
